Analyse des protéines critiques

Rapports scientifiques volume 13, Numéro d'article : 350 (2023) Citer cet article

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Ces dernières années, l’émergence du coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2), comme cause de la pandémie mondiale de la maladie à coronavirus (COVID-19), et de ses variantes, en particulier celles présentant une transmissibilité plus élevée et une évasion immunitaire importante, ont souligné l’impératif de développer de nouveaux traitements comme solutions durables autres que la vaccination pour lutter contre les coronavirus (CoV). Outre la reconnaissance des récepteurs et l’entrée du virus, les membres du complexe de réplication/transcription du SRAS-CoV-2 sont des cibles prometteuses pour la conception d’antiviraux. Ici, les résidus en interaction qui médient les interactions protéine-protéine (IPP) de nsp10 avec nsp16 et nsp14 ont été analysés de manière approfondie, et les cartes d'interaction, les énergies d'interaction, les réseaux structurels et la dynamique des résidus clés ont été étudiés. Nsp10 stimule à la fois l'exoribonucléase (ExoN) de nsp14 et la 2′O-méthyltransférase (2′O-MTase) de nsp16. Nsp14 ExoN est une enzyme de relecture d’ARN qui prend en charge la fidélité de réplication. Nsp16 2′O-MTase est responsable de l'achèvement du coiffage de l'ARN afin d'assurer une réplication, une traduction et une évasion efficaces du système immunitaire inné de la cellule hôte. Les résultats de l’analyse des PPI ont proposé des informations cruciales ayant des implications pour la conception de médicaments antiviraux contre le SRAS-CoV-2. Sur la base des interfaces protéine-protéine partagées prévues des interactions nsp16-nsp10 et nsp14-nsp10, un ensemble d'inhibiteurs peptidiques à double cible a été conçu. Les peptides conçus ont été évalués par docking moléculaire, analyse d'interaction peptide-protéine et calculs d'énergie libre, puis optimisés par mutagenèse à saturation in silico. Sur la base de la conservation évolutive prévue des résidus cibles ayant interagi parmi les CoV, les peptides conçus ont le potentiel d’être développés en tant qu’inhibiteurs pan-coronavirus à double cible.

La nouvelle maladie humaine à coronavirus 2019 (COVID-19), résultant de l'infection par le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2)1, a provoqué un grand nombre de décès confirmés dans le monde et une crise économique mondiale en dernières années. Le SRAS-CoV-2 est un bêtacoronavirus sphérique enveloppé appartenant à la famille des virus à ARN Coronaviridae2. Le génome du SRAS-CoV-2 partage une identité de séquence de 96,2 %, 79 % et 50 % avec le coronavirus de chauve-souris, le coronavirus du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV) et le coronavirus du syndrome respiratoire du Moyen-Orient (MERS-CoV), respectivement. L'émergence du SRAS-CoV-2 puis de ses variantes, en particulier les variantes préoccupantes (VOC), ainsi que les urgences antérieures du SRAS-CoV en 2002-2003 avec 8 096 cas et 774 décès (~ 10 % de létalité) et du MERS. -CoV en 2012 avec 1728 cas confirmés et 624 décès (~ 36% de létalité)3 a prouvé que les coronavirus (CoV) constituent depuis longtemps une menace majeure pour l'homme. La pathogénicité d’autres CoV humains responsables du rhume doit également être prise en compte, en particulier chez les nourrissons et les enfants4. L’entrée accélérée du SRAS-CoV-2 dans les cellules hôtes, comparable à d’autres CoV5, et l’avènement du variant Omicron (B.1.1.529) avec une transmissibilité plus élevée (3,2 fois supérieure à Delta) et une évasion immunitaire substantielle6, ainsi que sa récente Sous-lignées émergentes, comme BA.4 et BA.5, l’efficacité des vaccins existants a été diminuée, favorisant ainsi les réinfections et l’évasion vaccinale7. Par conséquent, les vaccins et traitements initiaux contre la COVID-19 ne peuvent pas constituer des solutions prolongées. Ainsi, en plus de développer des technologies de diagnostic et de surveillance du SRAS-CoV-28,9,10, il est impératif de développer de nouveaux traitements pour combattre les CoV en tant que solutions durables.

Les cadres de lecture ouverts (ORF) 1a/b sont les plus grands ORF du génome du SRAS-CoV-2. Ces ORF sont situés à l'extrémité 5 'du génome et codent pour deux très grands précurseurs de polyprotéines de réplicase, pp1a et pp1ab, qui sont clivés post-traductionnellement par des protéases virales en 16 protéines non structurelles (nsps) 11 (Fig. S1). Nsp12, nsp13, nsp16, nsp14, nsp10, nsp7 et nsp8 sont des membres essentiels du complexe de réplication et de transcription (RTC) du SRAS-CoV-2, responsable de la survie, de l'évolution et de la propagation du virus. RTC favorise la réplication, la transcription, la relecture et le coiffage de l’ARN grâce à un assemblage complexe d’interactions nsp-nsp et nsp-ARN viral11,12,13,14.